Scientific Journal of Kurdistan University of Medical Sciences

fa سنتز، مطالعه داکینگ مولکولی و بررسی اثر سیتوتوکسیک دو هوموایزوفلاونوئید دارای استخلاف مورفولینواتوکسی Synthesis, Molecular Docking Study and Evaluation of Cytotoxic Activity of Two Homoisoflavonoids Containing Morpholinoethoxy Substitution فارماکولوژی Pharmacology پژوهشي اصیل Original Research زمینه و هدف: شیمی درمانی یکی از رایج ترین راه های قابل دسترس برای درمان سرطان است. مقاومت دارویی یکی از موانع موفقیت در شیمی درمانی سرطان است؛ بنابراین تحقیق در این زمینه برای کشف داروهای جدید ضروری است. هوموایزوفلاونوئیدها ترکیبات طبیعی شناخته ای هستند که دارای فعالیتهای فارماکولوژیک وسیعی هستند؛ بنابراین سنتز و ارزیابی سمیت سلولی هوموایزوفلاونوئیدهای حاوی مورفولینواتوکسی همراه با شبیهسازی داکینگ مولکولی مورد توجه قرار گرفت. مواد و روشها: دو 7-مورفولینواتوکسیهوموایزوفلاونوئید در طی سه مرحله سنتز شدند. مرحله اول شامل یک واکنش SN2 بود که 7-هیدروکسیکرمانون با مورفولینواتیلکلریدهیدروکلرید در محیط بازی و تحت شرایط رفلاکس واکنش داد تا حد واسط 3 به دست آید، در مرحله دوم تراکم آلدولی حد واسط اخیر با آلدهیدهای مناسب در مجاورت HCl گازی در حلال اتانول صورت گرفت و درنهایت خنثی سازی با سود 5 درصد انجام شد. ساختار محصولات با روشهای 13CNMR, 1HNMR و IR تائید و سپس سمیت سلولی ترکیبات بر روی رده های سلولیHT-29 و 3T3 ارزیابی شد. برای بررسی طرز اتصال ترکیبات با پروتئین توبولین، شبیهسازی داکینگ با استفاده از MOE انجام شد. یافته ها: دو مشتق مورفولینواتوکسیهوموایزوفلاونوئید با راندمان تولید متوسط تا خوب تهیه شد. ارزیابی سمیت سلولی این ترکیبات، فعالیت رضایت بخشی را حاصل کرد. نتایج شبیهسازی داکینگ مولکولی، انرژی اتصال قابل قبولی از واکنش بین لیگاندها با جایگاه اتصال پروتئین توبولین را نشان داد: (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسیبنزیلیدن)کرومان-4-اون برابر با 7/6838-و (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و5-تریمتوکسیبنزیلیدن)کرومان-4-اون، 7/3727- کیلوکالری برمول انرژی آزاد کردند. نتیجه گیری: نتایج نشان داد که ترکیب (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسیبنزیلیدن)کرومان-4-اون سمیت سلولی بیشتری نسبت به ترکیب (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و 5-تریمتوکسیبنزیلیدن)کرومان-4-اون در مقابل ردههای سلولی 29-HT و 3T3 دارد. نتایج مطالعات کامپیوتری، نتایج به دست آمده از آزمایشهای برونتنی را تائید کرد و سه برهمکنش بین لیگاند (E)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسیبنزیلیدن)کرومان-4-اون و اسیدهای آمینه 179αThr، 145αThr و 224αTyr در جایگاه فعال توبولین نشان داد.   Background and Aim: Chemotherapy is one of the most common methods available for the treatment of cancer. Resistance to anticancer drugs can result in failures in chemotherapy of cancers. Therefore, investigation is necessary for the discovery of new drugs. Homoisoflavonoids are well-known natural products that possess a wide range of pharmacological activities. Hence, synthesis and assessment of cytotoxicity of homoisoflavonoids containing morpholinoethoxy moiety and their molecular docking simulation were taken into consideration. Materials and Methods: Two 7-morpholinoethoxyhomoisoflavonoids synthesized via three steps including SN2 reaction of 7-hydroxychromanine with morpholino ethyl chloride hydrochloride in the basic media under reflux condition to produce intermediate 3. The second step included aldol condensation of the intermediate with suitable aldehydes in the presence of gaseous HCl in ethanol, and finally neutralization with NaOH 5%. The structures of the products were confirmed using IR, 13CNMR, and 1HNMR techniques. Cytotoxic effects of final products on HT-29 and 3T3 cell lines were assessed. To evaluate the binding mode of compounds with tubulin protein, docking simulation was performed by using MOE. Results: Two morpholinoethoxy homoisiflavonoids were prepared with moderate to good production yield. Cytotoxic evaluation of these compounds showed satisfactory results. The results of molecular docking simulation showed an acceptable binding energy of the interaction between the ligands with the tubulin protein binding site: (E)-7-(2-morpholinoethoxy)-3-(3,4,5-trimethoxybenzylidene) chroman-4-one= -7.3727 Kcal/mol and (E)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy) chroman-4-one released -7.6838 Kcal/mol per mole of energy. Conclusion:The results showed that compound (E)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy) chroman-4-one has higher cytotoxicity than (E)-7-(2-morpholinoethoxy)-3-(3,4,5-trimethoxybenzylidene) chroman-4-one against HT-29 and 3T3 cell lines. The in-silico results confirmed the results obtained from in vitro experiments and showed three interactions between ligand (E)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy)chroman-4-one and αThr179, αThr145, and αTyr224 amino acids in tubulin active site.   داکینگ مولکولی, سیتوتوکسیک, هوموایزوفلاونوئید Molecular docking, cytotoxic activity, Homoisoflavonoids 23 35 http://sjku.muk.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-6071-1&slc_lang=fa&sid=1 Touba Eslaminejad طوبی اسلامی نژاد tslaminejad@yahoo.com 5400319475328460051491 5400319475328460051491 No Assistant Professor, Pharmaceutics Research Centre, Institute of Neuropharmacology, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran. استادیار، مرکز تحقیقات فارماسیوتیکس، پژوهشکده علوم اعصاب، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان، ایران Khalil Eskandari خلیل اسکندری khalileskandari@yahoo.com 5400319475328460051492 5400319475328460051492 No Researcher, Department of Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran پژوهشگر، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان، ایران، Fatemeh Abedinezhad فاطمه عابدی‌نژاد 1100spectacular@gmail.com 5400319475328460051493 5400319475328460051493 No Pharm. D. Herbal and Traditional Medicines Research Center, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran. دکتر داروسازی، مرکز تحقیقات داروهای گیاهی و سنتی، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، ایران Bagher Amirheidari باقر امیرحیدری baheidari@gmail.com 5400319475328460051494 5400319475328460051494 No Assistant Professor, Department of Biotechnology, Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Research Center, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran استادیار، گروه بیوتکنولوژی و مرکز تحقیقات فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان، ایران Ali Asadipour علی اسدی پور aliasadipour@yahoo.com 5400319475328460051495 5400319475328460051495 No Professor, Department of Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran استاد، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان، ایران، Yaghoub Pourshojaei یعقوب پورشجاعی pourshojaei@yahoo.com 2559740192 5400319475328460051496 Yes Assistant Professor, Department of Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy, Kerman University of Medical Sciences, Kerman, Iran استادیار، گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی کرمان، کرمان، ایران،